Согласно сюжету Exekiller, в 1978 году на Земле произошла глобальная катастрофа — Великий пожар, после которого выжила всего треть человечества, а обитаемыми на планете остались лишь несколько мест. Государства пали, власть перешла к корпорациям.
Действие игры происходит в 1998 году в Нью-Йорке, главным героем выступает охотник за головами. Его цель — найти как можно больше биочипов S.O.U.L., которые собирают данные о своих владельцах и позволяют ими управлять.
Разработчики игры отметили, что им нравятся вестерны, постапокалипсис, мрачная научная фантастика, киберпанк и ретрофутуризм, и из смешения этих жанров и стилей и родилась Exekiller.
